François 1er de Lorraine, 2e duc de Guise (1519-1563), est né à Bar en 1519. Il prend part en 1545 au siège de Boulogne contre les Anglais, au cours duquel il grièvement blessé. Chef de guerre d'une grande audace, il résiste victorieusement à Charles Quint dans Metz assiégée. En 1556-1557, il prend la tête de l'expédition qui, en Italie, essaie vainement de reprendre Naples aux Espagnols. À son retour, il est nommé lieutenant général du royaume et reprend Calais aux Anglais en 1558. À la mort d'Henri II, François II, époux de sa nièce, Marie Stuart, fille de Marie de Guise, monte sur le trône : mais François de Guise et son frère, le cardinal de Lorraine, véritable
tête politique de la famille, deviennent les maîtres du royaume. Fervent défenseur du catholicisme, il fait réprimer dans un bain de sang, en 1560, la conjuration protestante d'Amboise, soutenue par Louis 1er de Bourbon, prince de Condé, et encouragée secrètement par l'Angleterre. Mais la mort de François II, en décembre 1560, l'écarte de la cour et du pouvoir. Violemment opposé à la nouvelle politique de tolérance menée par Catherine de Médicis, autorisant officiellement le culte réformé, il provoque un massacre en Champagne, au cours duquel 80 protestants qui célébraient leur culte dans une grange sont exterminés par ses gens. Vainqueur des huguenots à Rouen, en octobre 1562, et à Dreux, en décembre de la même année, il tente de reprendre Orléans lorsqu'il est assassiné le 18 février 1563 par Jean de Poltrot de Méré, sans doute commandité par Gaspard de Coligny, un chef influent du parti protestant. Après sa mort, le calme revient pour quelque temps sur le royaume.